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技術(shù)文章 / article
【產(chǎn)品推介】VEGFR-2（KDR）小分子抑制劑細(xì)胞篩選模型
原載自：m.xvji.com.cn[技術(shù)資料頻道] 2021-08-12 瀏覽次數(shù)：2088
血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，簡稱VEGFR）屬酪氨酸激酶受體超家族，包括 VEGFR-1、VEGFR-2（又稱KDR）和VEGFR-3。其中VEGFR-1主要在造血細(xì)胞發(fā)育過程中表達(dá)，VEGFR-3可促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，VEGFR-2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血干細(xì)胞中表達(dá)，可介導(dǎo)VEGF調(diào)控的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管生長。已有研究表明，VEGFR-2在多種惡性腫瘤中高度表達(dá)，包括卵巢癌、甲狀腺癌 、黑色素瘤和髓母細(xì)胞瘤。因此，近十幾年來VEGFR-2成為腫瘤抗血管生成藥物研發(fā)的重要靶點，已有多個藥物上市。
VEGFR-2可與多種VEGF配體（VEGF-A,C,D,E）結(jié)合，形成同源二聚體復(fù)合物，使其蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，絡(luò)氨酸殘基發(fā)生自磷酸化并將信號傳導(dǎo)到下游。
其中，主要的信號通路包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT，這些信號通路被激活后會導(dǎo)致激活轉(zhuǎn)錄因子、干擾細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞遷移、維持細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。另一方面，生長中的腫瘤細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下可激活HIF-1α蛋白，誘導(dǎo)VEGF-A轉(zhuǎn)錄表達(dá)和分泌，與腫瘤細(xì)胞周邊血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR-2結(jié)合，刺激血管生成反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤生長。因此，可通過抗體結(jié)合VEGF-A或VEGFR-2蛋白，或通過小分子抑制劑抑制VEGFR-2受體激酶活性來抑制VEGFR-2信號傳導(dǎo)，從而獲得治療效果。
VEGFR-2(KDR)小分子抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
由于VEGFR-1、2、3具有相似的結(jié)構(gòu)，與PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3等激酶也有很高的催化區(qū)域同源性，因此VEGFR-2小分子抑制劑一般為多靶點抑制劑，抑制VEGFR-2可減少血管生成，抑制VEGFR-3可減少腫瘤淋巴擴(kuò)散，抑制PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3可阻斷腫瘤生長的重要信號通路，已有多個VEGFR-2小分子抑制劑藥物獲批上市或處于臨床研究階段：
（1） Pfizer開發(fā)的舒尼替尼（sunitinib），2006年被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC），胃腸間質(zhì)瘤（GIST），轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）。
（2） AstraZeneca開發(fā)的凡德他尼 (vandetanib)， 2011年由FDA批準(zhǔn)用于用于治療不能手術(shù)切除或者持續(xù)向身體其他部位擴(kuò)散的甲狀腺髓樣癌患者。
（3） 勃林格殷格翰開發(fā)的尼達(dá)尼布(Ninetdanib），2014年尼達(dá)尼布獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者。2019年獲FDA批準(zhǔn)用于減緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（SSc-ILD）患者。2020年被FDA批準(zhǔn)用于慢性纖維化間質(zhì)性肺病（PF-ILD）。
（4） Eisai開發(fā)的樂伐替尼（Lenvatinib）是一種針對血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR-2、VEGFR-3的多靶點激酶抑制劑，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2015年被FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺癌，2016年批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌，2018年批準(zhǔn)用于作為治療無法切除的肝細(xì)胞癌（HCC）一線療法。
VEGFR-2（KDR)小分子抑制劑細(xì)胞篩選模型
TEL-KDR/BaF3 CBP73305
