去年下半年，諾華的CART療法在美國(guó)獲批上市。在人們?yōu)榭拱┬炉煼ㄕ駣^的同時(shí)，其價(jià)格也掀起了巨大的爭(zhēng)議。顯然，盡管諾華只對(duì)在接受Kymriad治療一個(gè)月后出現(xiàn)療效的患者收取，但47.5萬(wàn)美元（折合人民幣超過(guò)300萬(wàn)元）一個(gè)療程的天價(jià)，仍足以讓大批患者望而卻步。

然而，許多專業(yè)人士對(duì)這個(gè)“一次性治療”的定價(jià)卻并不驚訝，甚至表示并不算高。比如英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理研究所（NICE）的研究人員表示，CAR-T療法的價(jià)值其實(shí)可以高達(dá)50萬(wàn)英鎊。如果將其用作骨髓移植的過(guò)度，預(yù)計(jì)CAR-T能夠?yàn)榛颊咛峁┢骄?.82個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），而目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)則為1.36個(gè)。如果試圖用其治愈疾病，CAR-T將提供11.18個(gè) QALY，遠(yuǎn)高于按照傳統(tǒng)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)給出的1.11個(gè)QALY。但無(wú)論如何它是如何的“物超所值”，如果連“門(mén)檻”都邁不進(jìn)，對(duì)患者而言便依然是零。

難道，T細(xì)胞療法的成本真的不可能降低嗎？
并不一定！畢竟生活經(jīng)驗(yàn)告訴我們，新事物總是在初生時(shí)為昂貴，隨著技術(shù)與流程的改進(jìn)，都有降低成本的潛力。舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，全基因組檢測(cè)在本世紀(jì)初還需要數(shù)十億美金，但不到二十年間，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)降到了萬(wàn)分之一以下。如今，諾華的一個(gè)CART療程的價(jià)格能把全基因組測(cè)上個(gè)百來(lái)遍。
那么T細(xì)胞療法究竟在哪些地方有降低成本的空間？讓我們一起來(lái)看一下！
通用CAR-T
目前，諾華的CART療法并非“通用型”，而是使用自體CART來(lái)進(jìn)行。自體CART作為主流技術(shù)有著效果好、免疫不排斥等優(yōu)點(diǎn)，但其“個(gè)性化”的制備決定了過(guò)程復(fù)雜，也極大地拉高了價(jià)格。我們都知道，“量產(chǎn)”能夠極大地降低成本，所以，如果異體CART療法，也就是“通用型”，能夠克服移植物抗宿主病（GVHD）等不良反應(yīng)的話，必將成為降低療法成本的極大希望。
早在2015年，Cellectis就已有過(guò)基于基因編輯技術(shù)的異體CAR-T療法的成功案例。預(yù)計(jì)Cellectis的異體CAR-T療法的一個(gè)供體可以提供高達(dá)500名患者的治療，因此成本將降低到諾華的1/5左右。而就在今年七月，來(lái)自Celyad的同種異體 CART 細(xì)胞產(chǎn)品在美國(guó)獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，這也是個(gè)非基因編輯的同種異體CART臨床項(xiàng)目。未來(lái)，相信異體CART療法能夠推進(jìn)T細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化，并大幅降低生產(chǎn)成本。

基因編輯技術(shù)
除了少數(shù)非基因編輯的CAR-T療法外，自體性的T細(xì)胞療法需要從病人身上分離出免疫T細(xì)胞，然后用基因編輯技術(shù)，給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別特定腫瘤細(xì)胞的元素，令T細(xì)胞具有殺死該種腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。這也意味著，基因編輯技術(shù)作為成本的環(huán)節(jié)之一，也有一定的降價(jià)空間。尤其是2012年才報(bào)道的CRISPR，目前已獲得學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可。多家CRISPR技術(shù)研發(fā)公司已與各大制藥公司展開(kāi)合作，有望改進(jìn)CART和TCRT免疫療法的安全性和有效性。

冷鏈物流
你能想象把于患者而言如此重要的細(xì)胞交給幫你送快遞上門(mén)的小哥們嗎？當(dāng)然不能。細(xì)胞保存條件遠(yuǎn)比普通物品苛刻，更不用說(shuō)不容半點(diǎn)閃失的救命細(xì)胞了。因此，細(xì)胞治療公司基本都在建立自己的運(yùn)輸體系來(lái)確保細(xì)胞的活性。顯而易見(jiàn)，這又是一項(xiàng)高昂但也許可避免的成本。比起各個(gè)公司自己建立冷鏈運(yùn)輸體系，如果有專業(yè)的“醫(yī)學(xué)快遞”來(lái)統(tǒng)一負(fù)責(zé)，無(wú)疑能夠?yàn)榧?xì)胞治療公司大幅“減負(fù)”。
事實(shí)上，在美國(guó)已經(jīng)有人將目光投向了這個(gè)領(lǐng)域，UPS已專門(mén)成立了健康管理事業(yè)部，其負(fù)責(zé)人認(rèn)為后勤運(yùn)輸是CAR-T產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵因素之一，可直接影響到臨床的應(yīng)答和療效。而中國(guó)較高的人口密度和越來(lái)越便捷的交通條件決定了快遞運(yùn)輸行業(yè)相比國(guó)外有更多的先天優(yōu)勢(shì)，相信空白很快能夠得到填補(bǔ)。

分工精細(xì)化
假如十個(gè)人要做一百條褲子，是每人做十條比較快，還是把“做褲子”的流程分成十個(gè)工序，流水線作業(yè)比較快？顯然是后者。而且如果能夠依靠機(jī)器的幫忙，那么速度還會(huì)更快！“流水線”與“自動(dòng)化”的概念從來(lái)都是改善效率的利器，即使是醫(yī)藥行業(yè)也不例外。如今，已經(jīng)有越來(lái)越多的大型企業(yè)將臨床前研究等研發(fā)環(huán)節(jié)外包給各個(gè)專做某個(gè)特定環(huán)節(jié)的企業(yè)，且這個(gè)趨勢(shì)正在愈演愈烈。越來(lái)越明確的分工也讓整個(gè)行業(yè)看到了充分的效率提升空間。效率有所提升，成本自然就會(huì)有所下降。
此外，越來(lái)越精細(xì)的分工必然會(huì)激發(fā)企業(yè)不斷升級(jí)研發(fā)水平與生產(chǎn)工藝。舉個(gè)例子，在目前的實(shí)驗(yàn)方法下，為病人準(zhǔn)備T細(xì)胞需要數(shù)周時(shí)間，而且也很難衡量工程細(xì)胞的效果。而如果通過(guò)一種名為Strep-tagII的新合成蛋白標(biāo)記，就可以提高T細(xì)胞生產(chǎn)速度，大大減少培養(yǎng)時(shí)間（原來(lái)需14-20天，改良后可縮短至5天甚至更短），而且，通過(guò)向T細(xì)胞受體的胞外域插入Strep標(biāo)簽，可以將抗癌CAR-T細(xì)胞的選擇純度提高到95%，而如果沒(méi)有Strep標(biāo)簽，CAR-T細(xì)胞的純度通常小于50%。高純度、短時(shí)間意味著顯著提升的產(chǎn)率，也意味著成本的下降成為可能。

除了以上這些產(chǎn)業(yè)方面的改進(jìn)潛力之外，新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)、新抗體的研發(fā)、CAR 分子的優(yōu)化等也都能夠在推動(dòng)技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，幫助降低療法的成本。TCRT 雖然有著更高的技術(shù)壁壘，但因其在實(shí)體瘤方面的更佳表現(xiàn)，也必將在未來(lái)有更多產(chǎn)出。